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ZYVOXID 600 mg Comprimé pelliculé Boîte de 10

Indications


- Pneumonies nosocomiales.
- Pneumonies communautaires.
- ZYVOXID est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires lorsqu'elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si ZYVOXID est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l'antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (voir chapitre propriétés pharmacodynamiques).
- Le linézolide n'est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté.
- Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
- ZYVOXID est indiqué dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque l'infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible.
- Le linézolide n'est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. En cas d'infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.
- Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d'un spécialiste tel qu'un microbiobiologiste ou un infectiologue.
- Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.


Posologie


- ZYVOXID, solution pour perfusion, comprimés pelliculés ou granulés pour suspension buvable peuvent être utilisés en traitement initial.
- Le traitement après avoir été débuté par voie IV peut être relayé par voie orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement de dose n'est nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100%.
- Posologie et durée de traitement recommandées chez l'adulte :
. La durée du traitement dépend de l'agent pathogène, du site et de la sévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.
. Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraient convenir pour certains types d'infections, mais ils n'ont pas encore été évalués dans le cadre d'essais cliniques.
. La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée d'utilisation supérieure à 28 jours (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
. Il n'est pas nécessaire d'augmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections avec bactériémie.
. Les doses recommandées, identiques pour la solution pour perfusion et les comprimés/granulés pour suspension buvable, sont les suivantes :
Infections : Posologie. Durée du traitement.
Pneumonie nosocomiale : 600 mg par voie orale deux fois par jour. 10-14 jours consécutifs.
Pneumonie communautaire : 600 mg par voie orale deux fois par jour. 10-14 jours consécutifs.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous : 600 mg par voie orale deux fois par jour. 10-14 jours consécutifs.
- Enfant :
Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans) pour pouvoir établir des recommandations posologiques (voir chapitre propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée.
- Sujet âgé :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
- Insuffisant rénal :
. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir chapitres mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. Patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Les conséquences cliniques d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précaution chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
. L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d'environ 30%, il devra être administré après dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites de linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
. En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients hémodialysés, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
. On ne dispose pas à ce jour de données concernant l'administration du linézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter l'insuffisance rénale (autre que l'hémodialyse).
- Insuffisant hépatique :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitres mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
Mode d'administration :
- La dose recommandée de linézolide devra être administrée par voie orale deux fois par jour.
- Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.


Contre indications


CONTRE-INDIQUE :
- Patients présentant une hypersensibilité au linézolide ou à l'un des excipients (voir chapitre composition).
- Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase A ou B (par exemple : phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l'un de ces produits dans les deux semaines précédentes.
- A moins que les conditions ne permettent d'assurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits de manière concomitante :
. patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu,
. patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5-HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), les vasopresseurs (par exemple : l'adrénaline, la noradrénaline), les médicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), la péthidine ou la buspirone.
- Les données obtenues chez l'animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence l'allaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide (voir chapitre grossesse et allaitement).
DECONSEILLE :
- Grossesse : les données sur l'utilisation du linézolide chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction. Il existe un risque potentiel chez l'Homme. Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
- Enfant : les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans) pour pouvoir établir des recommandations posologiques. Par conséquent, dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée.


Effets indésirables


- Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 2000 patients adultes qui ont reçu un traitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours.
- Environ 22% de ces patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées (2,1%), des diarrhées (4,2%), des nausées (3,3%) et des candidoses [particulièrement candidoses orales (0,8%) et vaginales (1,1%) - voir tableau ci-dessous].
- Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés, et qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient : céphalées, diarrhées, nausées et vomissements. Environ 3% des patients ont arrêté leur traitement en raison d'un effet indésirable imputable au traitement.
Fréquents > = 1/100 et < 1/10 ou > = 1% et < 10%.
Peu fréquents > = 1/1000 et < 1/100 ou > = 0,1% et < 1%.
EFFETS INDESIRABLES DE FREQUENCE > = 0,1% :
- Infections et infestations :
. Fréquents : Candidose (particulièrement, candidose orale et vaginale) ou infection fongique.
. Peu fréquents : Vaginite.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquents (fréquence telle que rapportée par le clinicien) : Eosinophilie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
- Affections psychiatriques :
Peu fréquents : Insomnie.
- Affections du système nerveux :
. Fréquents : Céphalée, altération du goût (goût métallique).
. Peu fréquents : Vertige, hypo-esthésie, paresthésie.
- Affections oculaires :
Peu fréquents : Vision trouble.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquents : Acouphènes.
- Affections vasculaires :
Peu fréquents : Hypertension, phlébite/thrombophlébite.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquents : Diarrhées, nausées, vomissements.
. Peu fréquents : Douleur abdominale localisée ou généralisée, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, gastrite, glossite, selles molles, pancréatite, stomatite, décoloration de la langue.
- Affections hépatobiliaires :
Fréquents : Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquents : Dermatite, diaphorèse, prurit, rash, urticaire.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : Polyurie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquents : Troubles vulvovaginaux.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Peu fréquents : Frissons, fatigue, fièvre, douleur au point d'injection, soif accrue, douleur locale.
INVESTIGATIONS :
- Constantes chimiques :
. Fréquents : Augmentation de : aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT), lacticodéshydrogénase (LDH), phosphatases alcalines, urée, créatine-kinase, lipase, amylase ou glycémie.
Diminution de la protéinémie (protéines totales), de l'albuminémie, du sodium ou du calcium total.
Augmentation ou diminution du potassium ou des bicarbonates.
. Peu fréquents : Augmentation de la bilirubine totale, de la créatinine, du sodium ou du calcium. Diminution de la glycémie.
Augmentation ou diminution des chlorures.
- Constantes hématologiques :
. Fréquents : Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles.
Réduction de l'hémoglobine, hématocrite ou du nombre d'hématies.
Augmentation ou diminution du nombre des plaquettes ou des leucocytes.
. Peu fréquents : Augmentation du nombre des réticulocytes.
Diminution des neutrophiles.
LES EFFETS INDESIRABLES SUIVANTS ONT ETE CONSIDERES COMME GRAVES DANS DES CAS ISOLES : douleur abdominale localisée, accidents ischémiques transitoires, hypertension, pancréatite et insuffisance rénale.
- Lors des essais cliniques, un seul cas d'arythmie (tachycardie) imputable au traitement a été observé.
- Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusqu'à 28 jours, moins de 0,1% de cas d'anémie ont été rapportés.
- Au cours d'un programme d'usage compassionnel ayant inclus des patients souffrant d'infections menaçant le pronostic vital et présentant des comorbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5% (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3% (53/430) chez ceux traités au-delà.
- Parmi ces anémies, le pourcentage de cas d'anémie grave liée au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9% (3/33) chez les patients traités jusqu'à 28 jours et de 15% (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours.
DONNEES DEPUIS LA MISE SUR LE MARCHE :
- Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie et myélosuppression (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi). Parmi les cas d'anémie, les patients ayant nécessité une transfusion sanguine étaient principalement des patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections du système immunitaire : anaphylaxie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition : acidose lactique (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections du système nerveux : neuropathie périphérique, convulsions, syndrome sérotoninergique.
. Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés avec ZYVOXID ; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
. Des cas de convulsion ont été rapportés avec ZYVOXID. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crises d'épilepsie ou des facteurs de risque de crise d'épilepsie ont été rapportés (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
. Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés (voir chapitres contre-indications et interactions).
- Affections oculaires : neuropathie optique.
Des cas de neuropathie optique, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec ZYVOXID ; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : oedème de Quincke, lésions cutanées bulleuses telles que celles décrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés.

Précautions d'emploi


- Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la mono-amine-oxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est utilisé comme antibiotique.
Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante des médicaments qui peuvent présenter un risque en cas d'inhibition de la mono-amine-oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients peuvent être assurés (voir chapitres contre-indications et interactions).
- Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandes quantités d'aliments riches en tyramine (voir chapitre interactions).
- Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Pour les cas dont l'issue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt du linézolide.
- Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée de traitement. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non.
- Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine et des plaquettes est recommandée :
. chez les patients ayant des antécédents d'anémie, de granulocytopénie ou de thrombocytopénie ;
. chez ceux traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles de diminuer le taux d'hémoglobine, de perturber la numération sanguine ou d'affecter les lignées sanguines ou la fonction plaquettaire ;
. chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ;
. chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours.
- Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine, et du nombre de plaquettes est possible.
- En cas de survenue d'une myélosuppression lors du traitement par le linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillance intensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devront être mises en place.
- De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numération sanguine complète (comprenant l'hémoglobinémie, le nombre de plaquettes et le nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, quelle que soit la numération initiale.
- Au cours d'études compassionnelles, l'incidence des anémies graves a été plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des cas d'anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolide au-delà de 28 jours.
- Des cas d'acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes d'acidose lactique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation.
- Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, par rapport au bras vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours d'une étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant une septicémie sur cathéter [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%)]. Le facteur principal pouvant expliquer le déséquilibre des taux de mortalité entre les deux bras était le statut de l'infection à Gram positif à l'état initial. En effet, les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95% : 0,58-1,59) mais ils étaient significativement plus élevés (p = 0,0162) dans le bras linézolide chez les patients porteurs soit d'un autre pathogène soit sans aucun pathogène identifié à l'état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95% : 1,38-4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l'arrêt. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours d'étude et est décédé d'infections à germes Gram négatif et polymicrobiennes. C'est pourquoi, en cas d'infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir chapitre indications). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante.
- Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pied diabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène n'ont pas été inclus. En conséquence, l'expérience de l'utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée.
- Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitres posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d'utiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitres posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- Des cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés avec pratiquement tous les antibiotiques y compris le linézolide. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée après administration d'antibiotiques. Dans les cas suspectés ou vérifiés de colites associées à l'antibiotique, l'arrêt du linézolide sera recommandé. Une prise en charge appropriée devra être instituée.
- Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans le cadre d'essais cliniques.
- L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3% des patients traités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires devront donc être prises si une surinfection devait apparaître.
- La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée d'utilisation supérieure à 28 jours.
- Des cas de neuropathies périphériques et neuropathies optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec le linézolide ; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.
- Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout trouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel. En cas d'apparition de tels symptômes, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste. Si un patient est traité par ZYVOXID au-delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.
- En cas d'apparition de neuropathie périphérique ou neuropathie optique, les risques encourus en poursuivant le traitement par ZYVOXID doivent être évalués au regard du bénéfice attendu.
- Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités par ZYVOXID. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crise d'épilepsie ou des facteurs de risque de crise d'épilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d'informer leur médecin en cas d'antécédent de crise d'épilepsie.
- Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux d'expositions similaires à ceux attendus chez l'homme ; les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voir chapitre données de sécurité précliniques).


Interactions avec d'autres médicaments


- Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la mono-amine-oxydase (IMAO).
- Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide sont très limitées lorsqu'il est administré à des patients traités de façon concomitante par des médicaments pouvant présenter un risque en cas d'inhibition de la mono-amine-oxydase. L'utilisation du linézolide n'est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillance étroite et un monitoring des patients sont possibles (voir chapitre contre-indications).
- Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide majore l'augmentation de la pression artérielle provoquée par l'administration de chlorhydrate de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropanolamine. L'administration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou la phénylpropanolamine provoque une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 30-40 mmHg comparée à 11-15 mmHg avec le linézolide seul, à 14-18 mmHg avec la pseudoéphédrine seule ou la phénylpropanolamine seule et à 8-11 mmHg avec un placebo. Aucune étude similaire n'a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandé d'adapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin d'obtenir l'effet souhaité, lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec le linézolide.
- L'interaction potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d'intervalle) avec ou sans linézolide. Aucune manifestation de syndrome sérotoninergique (confusion mentale, delirium, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse et hyperthermie) n'a été constatée chez les sujets sains recevant du linézolide et du dextrométhorphane.
- Expérience post-marketing : un cas de syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'association concomitante du linézolide avec le dextrométhorphane disparaissant après arrêt des 2 médicaments.
- Lors de l'utilisation clinique du linézolide en association avec des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, des cas de syndrome sérotoninergique ont été très rarement rapportés (voir chapitres contre-indications et effets indésirables).
- Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela indique que seule l'ingestion d'une trop grande quantité d'aliments et de boisson dont la teneur en tyramine est élevée doit être évitée (fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées non distillées et soja fermenté telle que la sauce de soja).
- Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'a été mise en évidence, et les isoformes CYP humains (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. De même, le linézolide n'entraîne pas d'induction des iso-enzymes P450 chez le rat. Aucune interaction induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendue avec le linézolide.
- Lors d'une administration concomitante de warfarine à l'état d'équilibre, on a constaté une réduction de 10% de la valeur moyenne maximale de l'INR ainsi qu'une réduction de 5% de l'aire sous la courbe de l'INR. Les données obtenues chez les patients qui ont été traités par la warfarine et le linézolide sont insuffisantes pour évaluer, si elle existe, la signification clinique.


Grossesse et allaitement


Grossesse :
Les données sur l'utilisation du linézolide chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir chapitre données de sécurité précliniques). Il existe un risque potentiel chez l'Homme.
Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
Allaitement :
Les données obtenues chez l'animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide.


Effet sur la conduite de véhicules


Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges lors de l'administration du linézolide et il devra leur être conseillé de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines en cas d'apparition de vertiges.


Comment ça marche ?


ZYVOXID contient essentiellement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé en métabolites inactifs.
ABSORPTION :
- Après administration orale de linézolide, l'absorption est rapide et importante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les deux heures qui suivent la prise.
- La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors d'un essai croisé) est complète (environ 100%).
- La prise d'aliments n'affecte pas de manière significative l'absorption du linézolide et l'absorption de la suspension buvable est identique à celle des comprimés pelliculés.
- Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin [moyenne et (écart-type)], obtenues à l'état d'équilibre suite à l'administration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jour étaient respectivement de 15,1 (2,5) mg/L et 3,68 (2,68) mg/L.
- Dans une autre étude, suite à l'administration orale de 600 mg de linézolide 2 fois par jour, les Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 21,2 (5,8) mg/L et 6,15 (2,95) mg/L. L'état d'équilibre est atteint lors du second jour d'administration.
DISTRIBUTION :
- Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 40-50 litres chez l'adulte sain et est approximativement égal au volume d'eau corporelle total. Le taux de liaison du linézolide aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 31% et est indépendant de la concentration. Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différents milieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le rapport de concentration de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et 0,55/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax de l'état d'équilibre.
- Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petit nombre de sujets porteurs d'une dérivation ventriculopéritonéale sans inflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquide céphalorachidien par rapport au pic de concentration plasmatique après administration répétée de linézolide était 0,7/1,0.
METABOLISME :
Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs de l'acide carboxylique, en noyau ouvert : l'acide amino-étho-oxyacétique (PNU-142300) et l'hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). L'hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'homme et l'on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. L'acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites mineurs et inactifs ont également été identifiés.
ELIMINATION :
- Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairement excrété dans les urines à l'état d'équilibre sous forme de métabolite PNU-142586 (40%), de métabolite PNU-142300 (10%) et sous forme inchangée (30%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n'est retrouvée dans les fèces tandis qu'environ 6% et 3% de la dose sont retrouvés respectivement sous forme des métabolites PNU-142586 et PNU-142300. La demi-vie d'élimination du linézolide est d'environ 5 à 7 heures.
- La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n'est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairances rénale et non rénale sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible et n'a pas d'impact sur la demi-vie apparente d'élimination.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Chez l'insuffisant rénal :
. Après administration de doses uniques de 600 mg, l'exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, il n'y avait pas d'augmentation de l'aire sous la courbe du linézolide.
. Bien qu'une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoins considérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
. Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère dont 21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale était normale. Les pics de concentration plasmatique du linézolide n'étaient pas modifiés.
. La signification clinique de ces observations n'a pas été établie car les données de tolérance actuellement disponibles sont limitées (voir chapitres posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez l'insuffisant hépatique :
Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir chapitres posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans) :
. Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans), par conséquent, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée (voir chapitre posologie et mode d'administration). Des études supplémentaires sont nécessaires afin d'établir des recommandations posologiques sûres et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent qu'après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) est plus élevée chez les enfants que les adultes, mais elle diminue quand l'âge augmente.
. Chez des enfants âgés de 1 semaine à 12 ans : l'administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deux fois par jour à des adultes.
. Chez les nouveau-nés âgés d'une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) augmente rapidement au cours de la 1ère semaine de vie. Par conséquent, chez des nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l'exposition systémique sera la plus importante le 1er jour après la naissance. Cependant, il n'est pas attendu d'accumulation excessive en suivant ce régime posologique au cours de la 1ère semaine de vie car la clairance augmente rapidement sur cette période.
. Chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après administration d'une dose de 600 mg. Par conséquent, l'administration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez des adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.
- Le sujet âgé :
La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.
- La femme :
. Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20% après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, et cela s'explique en partie par la différence de poids corporel.
. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n'est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

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